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丁基膠塞的特點、問題及使用注意事項

發布時間：2014-09-19   點擊次數：4219次

 

丁基膠塞的特點、問題及使用注意事項

 

 

丁基膠塞氣密性好、耐熱性好、耐酸堿性好、內在潔凈度高，很快取代了天然橡膠生產藥用瓶塞。日本1957年開始生產丁基藥用瓶塞，到1965年就實現了藥用瓶塞丁基化，歐美各經濟發達國家也均于20世紀70年代初實行了藥用橡膠瓶塞丁基化。如今，世界上90％的醫藥包裝用橡膠瓶塞是以丁基橡膠為基材生產的。 1．丁基膠塞的特性和優點丁基橡膠是由異丁烯和少量異戊二烯(<3％)在超低溫(一95℃)條件下聚合而成的合成橡膠，其特有的化學穩定性、優良的密封性保證了藥品質量，提高了用藥安全性，還減少了天然膠塞生產所需的燙蠟工序、墊加絳綸膜工序。丁基膠塞在產品標準、生產水平、使用性能、產品質量等方面大大優于天然膠塞。鹵化丁基橡膠是在丁基橡膠分子結構中引入了活潑的鹵素原子，同時保存了異戊二烯雙鍵，使其不僅具備丁基橡膠的優良性能，還減少了抗氧劑的污染，提高了純度，加快了硫化速度，更可實現無硫硫化、無鋅硫化，大大地減少了有害物質對藥物的污染和副作用。鹵化丁基橡膠可分為氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠兩類。溴化丁基膠與氯化丁基膠兩者主要的不同在于溴化丁基膠中的c—Br鍵活性比氯化丁基膠中的C—Cl鍵活性大，這就決定了溴化丁基膠具有硫化速率較快、硫化效率較高、硫化程度高、硫化劑用量少、可實現無硫無鋅硫化等特點，從而賦予了溴化丁基橡膠瓶塞更加良好的物理性能和化學性能，使其具有更低的吸濕性，同時因其化學性能指標可控制在一個更好的范圍內， 如鋅離子≤23 I 2006．10．0o005％(YBB標準≤0．0003％)，不揮發物每lOOm1．晨取液≤1．Omg(YBB標準為4．Omg)，pH值變化小等，進而有力保證了與氨基酸、脂肪乳、血液制品等大輸液產品的相容性，在冷凍干燥制品中應用也較好。附表1對幾種用于瓶塞橡膠材料的特點進行了比較介紹。與天然橡膠比，丁基橡膠主要有以下幾個優點： 1．1生物安全性好瓶塞所封裝的藥品要進入人體內，因此，藥用瓶塞應無熱原、無異常毒性、無溶血反應等，這樣才能保證用藥的安全性。天然橡膠有部分生物蛋白質殘留在膠中，蛋白質既是活性過敏性物質，也易出現霉菌滋生，對生物體產生危害。人工加速生霉試驗結果表明，在相同試驗條件下，天然橡膠只培養7天就會出現極為嚴重的生霉現象， 而丁基橡膠培養21天也未見霉菌滋生。此外，天然橡膠需要硫化，在硫化過程中主要采用硫磺、噻唑類促進劑、秋蘭姆類促進劑作為硫化助劑，這些配合劑有可能使皮膚過敏，造成器官畸形或致癌；硫化時生成的亞硝胺是一種致癌危險物；天然橡膠中的煙片橡膠由于采用了煙熏工藝，含有3，4一苯并芘等致癌物也容易致癌。氧化鋅也是天然橡膠的必需活性劑，氧化鋅對天然橡膠瓶塞的“潔凈度”有影響，特別是對pH值變化較大的藥液封裝更為不利，大輸液劑封裝中，經酸堿處理的瓶塞其小白點明顯增多即起因于此；并且氧化鋅對某些藥物有敏感性和配伍禁忌問題。丁基橡膠可以實現不用硫磺、促進劑硫化，也可不用氧化鋅，使瓶塞無硫無鋅。高品質瓶塞采用的是鹵化丁基橡膠，以多元胺為硫化劑，其生物安全性更好。 1．2氣密性和吸水性優經瓶塞封裝后的藥物，在貯存過程中氣體和水蒸汽的滲入極為有害， 它是造成藥物發霉變質的重要原因。丁基橡膠的氣透系數是天然橡膠的1／20， 有較天然橡膠更優異的氣密性。此外，瓶塞用橡膠及其配合劑在生產及加工過程中，不可避免地會殘留一些雜質，如天然橡膠的親水性蛋白質、樹脂等，因此不可避免地造成吸水。丁基橡膠由于分子結構的特點，結構緊密，且自身的親水雜質少，吸水性低，通常僅為天然橡膠的1／4-1／ 3。 1．3 化學穩定性強藥用瓶塞多數直接接觸藥品，在其接觸藥品過程中不能造成藥物的變化，這就要求瓶塞必須具有很好的化學穩定性。丁基橡膠的不飽和度為0．5％-3％ ，僅為天然橡膠的1／50，因此丁基橡膠的化學穩定性比天然橡膠要好，相應地丁基橡膠瓶塞在接觸藥品過程中有更好的化學穩定性，更不易與藥品發生作用而影響藥物的質量，可防止藥物降解，同時避免藥物與橡膠之間的反應，且對外界環境也有更好的穩定性。 1．4潔凈度高且抽提性低 藥用瓶塞應有高的潔凈度和低抽提性以保證藥品的純凈。瓶塞在與藥物接觸過程中，橡膠中的雜質及配合劑會遷移到瓶塞表面或被藥物抽提出來，污染或破壞藥物，降低藥效。丁基橡膠的潔凈度較天然橡膠高l0倍左右，所含雜質是天然橡膠的1／8， 配方合劑較少，因此抽提性也較天然橡膠低得多。丁基橡膠瓶塞紫外吸光度(考查有機物含量)只有天然橡膠的1／11，電導率(考查金__屬離子含量)只有1／48，天然橡膠瓶塞中的可抽提有機物和金屬離子分別是丁基橡膠的11倍和4．3倍。 1．5抗熱老化性好 瓶塞在藥廠分裝藥品前要經過蒸汽、環氧乙烷和輻射等的滅菌處理，高溫滅菌處理有時可能還要反復處理，因此必須具有良好的抗熱老化性。丁基橡膠的主鏈結構及硫化的交聯鍵均比天然橡膠的抗熱老化性要好。丁基橡膠使用溫度范圍一般在130℃～160℃ ，最適宜硫化溫度為170℃ ，最高可達200℃-220℃ ，而天然橡膠使用溫度范圍一般在70℃ 一100℃ ， 最適宜硫化溫度140℃ ， 超過160℃便開始嚴重老化。為了提高抗熱老化性，天然橡膠必須加入防老劑，這又大大增加了不安全性。 1．6分裝使用方便 瓶塞應具有便于包裝使用，臨床應用時方便簡單的特點。丁基橡膠瓶塞可以免去天然橡膠瓶塞在抗生素分裝時的氯化和封蠟工序，在輸液封裝時免去加蓋聚酯薄膜的工序，簡化了分裝工藝。相應地丁基橡膠瓶塞配合的鋁蓋為鋁塑復合蓋，在臨床使用時極為方便。傳統的天然橡膠瓶塞所配鋁蓋需用輔助器具將鋁蓋劃破，使用極為不便且易劃傷膠塞出現落屑，造成損壞或污染，而丁基橡膠瓶塞的鋁塑復合蓋只需輕輕開啟鋁蓋上的塑蓋，膠塞便露出，方便注射使用。 2． 丁基膠塞使用中易發生的主要質量問題 2．1藥液渾濁藥物與膠塞之間的相互作用常使藥物的澄清度不穩定。主要原因是丁基膠塞壓蓋后與藥液接觸，或高溫高壓下滅菌(約121％ ，40 min)的過程中膠塞內的噴出物與藥液成分相作用。皎塞內的噴出物主要成分是原膠中的生膠和低聚物、填料及金屬氧化物中的金屬離子(如鋁、鐵、鉛、銅、鎘、鋅等)、橡膠助劑、硫化劑及硫化活性劑、著色劑等，成分相當復雜。對膠塞與藥品的相容性問題曾做了大量的試驗，試圖通過試驗篩選出適合該藥物的專用膠塞。 2．2微粒超標 不溶性微粒進入人體后很容易形成栓子，造成局部血液循環障礙。據介紹，按現行的標準，國內的輸液丁基膠塞能做到95％ 合格率的不超過5家企業，在中藥輸液、甲硝唑、替硝唑、NaHC0 等品種上合格率不到70％。微粒的產生分為源性微粒和外源性微粒。在技術上分析，不溶性微粒的產生有幾個方面：① 在生產過程。丁基膠塞本身有靜電吸附作用，且吸附力很強，靠一般清洗方法無法去掉瓶塞表面的微粒。在硫化成型與沖切過程中，膠塞生產企業的生產環境達不到國家法定標準，因空氣中的微粒超標很易污染成品膠塞。此外，沖切模在切片時有在冠部厚度周邊產生鋸形齒的情況。在硫化過程熱脫模時，硫化模模具所產生的膠絲、膠點及多余的廢邊也會形成微粒，在高溫(80℃以上)處理過程中牢固地粘合在膠塞上。② 硅油或硅乳液在高溫滅菌時釋放的硅油微粒。⑧ 在瓶塞后處理過程中。膠塞在清洗過程中有來自清洗用水、管道及清洗設備的污染。在干燥時，電加熱的不銹鋼管因加熱管溫度過高，冷卻后產生可脫落微粒，也會再次污染膠塞。④ 瓶塞之間、瓶塞與清洗設備之間相互磨擦及膠塞在烘干時機器轉速過快都會產生微粒，而且摩擦時間和烘干時間過長也會吸附顆粒，在制劑容器低溫減壓或高壓消毒時產生的壓力也會使瓶塞內層產生滲出物及不溶性微粒等。⑤ 由包裝物造成的微粒超標。2-3穿刺落屑穿刺落屑率也是控制丁基膠塞質量的主要指標之一， 自丁基膠瓶塞開始批量生產以來，藥廠和檢驗部門均反映膠塞針刺落屑率時有嚴重超標。影響穿刺落屑的因素，主要與穿刺針頭、穿刺速率、膠塞厚度、膠塞生產填充劑等密切相關。要減少穿刺落屑，需要膠塞生產企業、藥品生產企業、針頭生產企業、注射劑使用人員共同努力。 2．4硅油污染 硅化是膠塞生產的后處理工藝，常C—APIT上規瓶塞后處理均需進行硅化，硅化的目的是在膠塞表面涂上一層硅膜，以便膠塞的分裝和壓塞，同時防止在藥品存貯過程中發粘，在運輸搬運過程中減少表面摩擦，避免因摩擦造成膠屑微粒。但是硅油會產生以下問題：① 藥粉在與膠塞接觸后很容易就會被硅油給吸附住，這樣一來就會形成膠體或藥粉團，膠塞接觸面積大，所形成的膠體或藥粉團也就多。藥品稀釋后因硅油本身就不溶于水，所以出現了遇水就產生混濁和藥粉難溶現象。② 輸液產品在經過120℃(1~3h)的高溫滅菌，冷卻到常溫后，會發現瓶子上有“掛珠”現象，因為膠塞表面的硅油在高溫時分子熱運動加劇，膠塞表面的硅油脫落后附于瓶壁而造成。⑧在硅化的過程中，硅油的真實用量無法得到準確控制，而且硅油的涂布均勻性也很難保證，從而導致無法有效控制硅化效果，只能通過膠塞的使用來判斷。在使用過程中硅化量小的話，會影響到上述問題，硅化量大會導致跳塞、不溶性微粒增加，同時也會影響與藥品的相容性(如藥液混濁)。在保證分裝質量的前提下，丁基膠塞表面的殘余硅油含量越小越好，一般控制在5～10微克／平方厘米范圍適宜。目前，各類膠塞標準中都未把硅油項目列入其中，但世界第一大藥用橡膠制品公司美國西氏公司對其生產的免洗膠塞每批均進行硅油測定，估計今后此項將成為膠塞的控制指標之一。2．5與藥品的配伍相容性問題 丁基膠塞配方中各種配合體系的物質及其相關雜質與原料藥、輔料、溶劑及其相關雜質在接觸中的相互作用，為丁基膠塞與藥物的相容性。它主要包括兩個方面：丁基膠塞配方中材料成分的遷移溶出程度，即丁基校塞對藥物的污染程度，以及丁基膠塞吸附藥物的程度。一般來說，不同的藥物其化學屬性、比表面積和水分含量不同，即使用同樣配方的丁基膠塞，藥物和丁基膠塞接觸后，因不同藥物對同一配方丁基膠塞敏感程度不一樣，會表現出不同的相容性。目前國內__生產的膠塞是否與所包裝藥物相容，研究很少，配方品種也很少，不能滿足很多藥品的包裝要求。反觀西氏公司，生產丁基膠塞就有2oo0多種配方。膠塞要改進與藥物的相容性，主要包括以下幾個方面。① 丁基膠塞配方體系中組分應盡可能少，各組分的“溶度參數” 盡可能接近， 膠塞基體內的各組分“濃度梯度”小，這樣膠塞基體內的組分就很少能遷移至校塞表面或被藥物抽提出來，從而減少對藥物的污染。② 必須選擇純度高的填充劑、增塑劑、操作油。丁基膠塞常用填充劑是高嶺土、滑石粉、碳酸鈣等；增塑劑和操作油常用低分子聚乙烯、石蠟、聚異丁烯、凡士林等。填充劑中Pb“、Ca“、C “、Zn。 重金屬含量應小于30ppm，填充劑純度要高，填充劑的主要化學組分所占比例應大于99．0％ 。增塑劑和操作油推薦選擇醫藥級別的。③改進清洗工藝和硅化程度。藥廠在使用丁基皎塞前進行處理時若溫度過高，會使丁基膠塞表面發粘，變脆，易落屑。而清洗次數太多，清洗過程過于劇烈，則易破壞丁基膠塞表面分子結構，產生較多膠絲、膠屑。④ 硫化時應選擇優異的硫化條件，使其處于最佳硫化狀態，從而保證丁基膠塞的“阻隔”效果好，減少內在遷移物和硫化殘余單體，以免污染藥物。⑤盡量選擇低含量低聚物的鹵化丁基橡膠可改善相容性。有資料表明，熱塑性彈性體和EXPPROTM 將在耐抽提性方面優越于現有鹵化丁基橡膠。⑥ 選擇適宜的涂膜膠塞。涂膜膠塞通過特殊噴涂工藝在丁基膠塞與藥物接觸面附著一層結合力極強的惰性薄膜材料(如氟化膜、聚對二甲苯膜)，利用惰性薄膜的阻隔效果來減少丁基膠塞基體內成分的遷移，從而改善相容性。但膜材質和噴涂工藝不同，也會對藥物相容性有不同影響。

鹵化丁基膠塞如何清洗：一般膠塞廠提供的膠塞應該是已經被清洗過的，實驗室在使用前，只需要用注射用水適當漂洗。漂洗時，注意不能加入酸堿等清洗劑。清洗過程切忌攪拌，盡可能減少膠塞間摩擦。不得用手或認為已經洗凈的乳膠手套及不潔凈工具直接接觸膠塞。膠塞清洗次數并非越多越好，應通過對清洗用水的不斷檢查而摸索。我們采用注射用水溢流漂洗2次，每次10至15min，若是轉動清洗的轉速應小于1.0r/min，以防止清洗過程產生膠粒。另外，盡可能將膠塞清洗之前先去靜電，并在靜態狀態下完成漂洗脫干。必要時可使用0.9%氯化鈉溶液浸泡以除靜電。